Cleópatra e Júlio César
A rainha refugiada não aceitando derrota juntou um pequeno exército e regressa ao Egito para lutar contra o irmão. Entretanto a situação internacional altera-se quando a 9 de Agosto de 48 a.C. Pompeu é vencido por César na Batalha de Farsália, na Tessália. Após a derrota procura refúgio em Alexandria, tendo Ptolomeu XIII declarado que aceitava recebê-lo.
Contudo, o verdadeiro plano do rei consistiu em ordenar a morte de Pompeu, julgando que desta forma agradaria a César. O assassino de Pompeu, um romano ao serviço de Ptolomeu XIII, corta-lhe a cabeça, que o rei apresentou a César. No entanto, esta atitude foi um erro, dado que César ficou horrorizado com o ato bárbaro. Apesar de inimigos políticos, Pompeu tinha casado com a filha de César, que morreu dando à luz um filho. César toma Alexandria e decide resolver o conflito entre Ptolomeu XIII e Cleópatra.
O famoso encontro de Cleopatra com Julio Cesar
Conta a lenda em algumas biografias dos Césares, que Cleópatra teria marcado um encontro com Júlio César, com a finalidade de lhe presentear com um tapete. Porém o tapete ao ser desenrolado expunha a própria rainha estava em seu interior (Cleópatra teria sido enrolada por seu servo Apolodoro).
Argumentando estar maravilhada com os boatos das histórias amorosas de César, e ficando assim desejosa de o conhecer. Tornou-se sua amante, e então estabeleceu o seu poder no país.
Em Junho de 47 a.C. Cleópatra deu à luz Ptolomeu XV César, que ficou então conhecido como Cesarion, "Pequeno César". Embora César tenha reconhecido a paternidade da criança recusou-se torná-lo seu herdeiro, motivo este que talvez tenha colocado em duvida sua peternidade para alguns hisoriadores.
Pouco sabemos da vida de Cleópatra em Roma, a não ser que a sua presença gerou desprezo na população. Porém em sua honra César ordenou que uma estátua de ouro de Cleópatra fosse posta no templo da deusa Venus Genetrix.
Pouco depois do assassinato de César, Cleópatra volta para o Egito onde Ptolomeu XIV morre em circunstâncias suspeitas, tendo versões de que a própria Cleópatra o tenha envenenado.